酚类衍生物在材料科学、合成化学和药物化学中有着广泛地应用，特别是对位官能团取代的酚类骨架存在于很多天然产物中。利用C-H/X-H交叉氧化偶联反应即可实现该类衍生物合成，具有原子经济性高、原料易得等优点，毫无疑问，对甲基酚类是最理想的合成前体，但是传统的氧化偶联反应需要使用大量的氧化剂，并且伴随着大量化学废弃物的产生，对环境造成危害。近年来，有机电化学作为一种新兴的合成方法受到广泛关注，其优势在于对环境友好、反应条件温和、原子经济性高等。
近日，华中师范大学徐浩教授课题组使用两种溶剂体系成功地实现了对甲基酚的单/双烷基化反应的选择性调控，该策略有以下特点：1) 改变溶剂体系实现反应化学选择性调控；2) 底物适用范围广，能够实现C-C, C-O, C-N氧化偶联；3) 能够实现全碳季碳中心的构建；4) 反应无需电解质和催化剂。
图1. 选择性电氧化脱氢烷基化反应
通过一系列条件优化，最终发现在以Actetone/H2O作为溶剂时，α-吡啶酮与均三甲酚发生单烷基化反应，在最优反应条件下作者对底物的适用范围进行了考察。分别考察了多取代对甲基酚，不同取代基的α-杂芳环酮，N-和O-亲核试剂，1,3-二羰基化合物等，均能以中等到良好的产率得到酚类衍生物。以HFIP/H2O作溶剂时，α-吡啶酮与均三甲酚发生双烷基化反应，反应同样具有较好的底物普适性。
图2. 底物拓展
通过提高反应电流可进一步实现单取代产物的电氧化脱氢反应，高效、高选择性构建E式烯酮类化合物。同时利用该方法，能够合成苯并吡喃等天然产物的核心结构单元（图3）。
图3. 反应的后续转化与应用
最后，作者对反应机理进行了深入的研究，首先在两种溶剂体系中进行循环伏安的测试，都表明均三甲酚的氧化电势小于吡啶酮，证明均三甲酚优先在阳极发生电氧化，从而生成对亚甲基苯醌中间体36。通过自由基捕获和自由基钟实验，排除了该反应经历自由基偶联的机理。当用HFIP作溶剂时，作者分离到HFIP与均三甲酚脱氢偶联的产物21，该中间体的生成相当于稳定了对亚甲基苯醌，对双烷基化的发生起到至关重要的作用。此外，结合核磁跟踪实验和控制实验，作者提出了该反应可能的反应机理（图4）。
图4.可能的反应机理
该工作以华中师范大学为唯一通讯单位发表在化学领域著名学术期刊Green Chemistry (IF = 10.182) 上。博士生何劲宇和硕士生钱伟烽为本论文第一作者，徐浩教授和朱翠菊副教授为通讯作者。
论文信息：
Jin-Yu He,‡ Wei-Feng Qian,‡ Yan-Zhao Wang, Chaochao Yao, Nana Wang, Huilin Liu, Bing Zhong, Cuiju Zhu* and Hao Xu*. Sustainable Electrochemical Dehydrogenative C(sp3)–H mono/di-Alkylations. Green Chemistry. 2022, doi：10.1039/d1gc04479f
论文链接：https://doi.org/10.1039/D1GC04479F
