轴手性联芳基骨架不仅广泛存在于天然产物和生物活性分子中，而且也是众多手性配体和手性催化剂的核心结构。因此，发展高效、高选择性的联芳基轴手性构建方法一直是手性科学的一项重要研究内容。相比于传统的，发展较为成熟的离子型途径，自由基的独特反应模式和结构多样性使得自由基途径的联芳基轴手性的构建成为一种新型、高效的策略。然而，由于自由基物种的固有高反应活性和在反应中难以控制的立体选择性，使得这一策略的开发极具有挑战性。
基于长期以来在光氧化还原催化和不对称合成化学方面的工作基础，近日，华中师范大学肖文精教授课题组通过可见光诱导的不对称Minisci反应实现了一系列联芳基化合物的中心手心与轴手性的一步构建。该反应成功的关键是使用有机光催化剂4CzIPN来控制自由基的形成，并将立体化学信息从手性磷酸有效转移到产物的中心和轴手性中。
图1. 反应设计
作者首先以5-芳基嘧啶和α-氨基酸衍生的氧化还原活性酯为模板底物进行催化剂及反应条件的筛选，最终通过使用2 mol%的4CzIPN作为光催化剂，10 mol%的手性磷酸作为手性氢键催化剂，1,4-二氧六环作为溶剂，在15℃及LED蓝灯照射下，12小时后以80%的产率，>19:1的非对映选择性和>99%的对映选择性获得目标化合物。反应具有较好的底物普适性，适用于各种烷基，芳基取代的氨基酸衍生的氧化还原活性酯以及芳基上各种取代的5-芳基嘧啶、喹啉（30个例子）。并以中等到良好的收率（55-82%），以及优异的非对应选择性和对映选择性得到相应的产物（最高可达到>19:1 dr, >99% ee）。
图2. 底物拓展
为了研究反应的实用性和产物的用途，作者进行了产物3aa-4的克量级实验以及衍生化实验，均获得了优良的收率，对映选择性也均能保持。随后为了探索这类轴手性骨架在不对称催化中的应用价值，作者将衍生化产物4作为轴手性有机小分子催化剂，并将其应用于二乙基锌对醛的不对称加成反应中，获得了优异的对映选择性（84-89% ee）（图3）。这些结果表明，该类新型的有机小分子催化剂在不对称催化中有望得到更广阔的应用。
图3. 有机小分子催化剂的合成及应用
最后，作者提出了该反应可能的机理（图4）：首先，底物1a-4和CPA-3形成的嘧啶盐作为牺牲试剂还原淬灭激发态的光催化剂，从而得到还原态光催化剂。然后还原态光催化剂与α-氨基酸衍生的氧化还原活性酯2a通过单电子转移过程，生成相应的自由基中间体A。在手性磷酸的催化下通过过渡态I，自由基中间体A对5-芳基嘧啶1a-4进行立体选择性自由基加成，生成自由基阳离子中间体B。随后，保护基乙酰基上酰胺羰基作为内部碱对中间体B进行去质子化后，产生的自由基物种C被激发态光催化剂(PC*)进一步氧化和重新芳构化，得到最终的产物3aa-4，以及还原态的光催化剂，完成整个光氧化还原催化循环。
图4. 可能的机理
综上所述，肖文精教授课题组发展了一种新颖的可见光诱导的α-氨基酸衍生的氧化还原活性酯和5-芳基嘧啶的不对称Minisci反应，实现了轴和中心手性杂联芳基化合物的催化不对称构建，具有出色的区域选择性、非对映选择性和对映选择性。并且将合成的轴手性分子转化成手性催化剂，应用于催化不对称合成中。这一策略的成功实现为通过自由基途径构建轴手性分子提供了一条新的途径。
这一研究成果近期发表在化学领域著名学术期刊J. Am. Chem. Soc. (IF = 15.419)上，博士研究生梁东为本论文第一作者，肖文精教授为通讯作者。
论文信息：
Dong Liang, Jia-Rong Chen, Li-Ping Tan, Zi-Wei He, and Wen-Jing Xiao*. Catalytic Asymmetric Construction of Axially and Centrally Chiral Heterobiaryls by Minisci Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c01116.
